Dernière mise à jour : 2 juillet 2021
Valeur pronostique de la hPG80 plasmatique (progastrine circulante) dans le carcinome rénal métastatique
Janv.2021
Résumé simple
Le carcinome rénal métastatique (mRCC) représente un tiers de tous les cancers rénaux nouvellement diagnostiqués. Une meilleure compréhension de la biologie et de la base moléculaire de la progression de la maladie a abouti à l'identification de plusieurs cibles médicamenteuses et a conduit à l'approbation de plusieurs nouveaux médicaments pour le traitement du CCRm au cours de la dernière décennie. Un besoin croissant est apparu pour l'identification de nouveaux biomarqueurs pronostiques et prédictifs basés sur la biologie moléculaire des tumeurs et spécifiques au stade dans le CCRm reflétant la biologie au-delà des modèles pronostiques actuellement disponibles qui sont uniquement basés sur des caractéristiques cliniques. Nous avons étudié la hPG80 (progastrine circulante), qui est associée à la biologie du cancer du rein et constaté que les niveaux de hPG80 sont à la fois un marqueur pronostique indépendant dans le CCRm et améliorent également les modèles de pronostic clinique actuels. Cela aidera à stratifier les patients mRCC plus précisément à l'avenir et à améliorer la gestion des patients mRCC.
Abstract
La prise en charge précise du cancer du rein nécessite l'identification de facteurs pronostiques. La hPG80 (progastrine circulante) est un peptide promoteur de tumeur présent dans le sang de patients atteints de divers cancers, y compris le carcinome rénal (CCR). Dans cette étude, nous avons évalué la valeur pronostique de la hPG80 plasmatique chez 143 patients prospectivement recueillis avec un RCC métastatique (mRCC). L'impact pronostique des niveaux de hPG80 sur la survie globale (SG) chez les patients mRCC après contrôle des niveaux de hPG80 chez les témoins de même âge non cancéreux a été déterminé et comparé au modèle de risque de l'International Metastatic Database Consortium (IMDC) (bon, intermédiaire, faible ). Les courbes ROC ont été utilisées pour évaluer la précision diagnostique de la hPG80 en utilisant l'aire sous la courbe (AUC). Nos résultats ont montré que la hPG80 plasmatique était détectée chez 94% des patients atteints de CCRm. Les niveaux de hPG80 ont affiché une précision prédictive élevée avec une ASC de 0,93 et 0,84 par rapport aux témoins âgés de 18 à 25 ans et aux témoins âgés de 50 à 80 ans, respectivement. Les patients mRCC avec des taux élevés de hPG 80 (> 4,5 pM) avaient une SG significativement plus faible que les patients avec des taux bas de hPG80 (<4,5 pM) (12 contre 31,2 mois, respectivement; p = 0,0031).
L'ajout des niveaux de hPG80 (score de 1 pour les patients ayant des niveaux de hPG80 > 4,5 pM) aux six variables du modèle de risque IMDC a montré une différence plus grande et significative de la SG entre les groupes à risque bon, intermédiaire et faible nouvellement définis ( p = 0,0003 par rapport à p = 0,0076). Enfin, lorsque les patients avec un groupe à risque intermédiaire IMDC ont été divisés en deux groupes sur la base des niveaux de hPG80 au sein de ces sous-groupes, une augmentation de la SG a été observée chez les patients présentant de faibles taux de hPG80 (<4,5 pM). En conclusion, nos données suggèrent que la hPG80 pourrait être utilisée pour pronostiquer la survie dans le mRCC seul ou intégrée au score IMDC (en ajoutant une variable au score IMDC ou en substituant les groupes à risque IMDC), être un biomarqueur pronostique chez les patients mRCC.
Manish Kohli 1, *, Winston Tan 2, Bérengère Vire 3, Pierre Liaud 3, Mélina Blairvacq 3, Frédéric Berthier 4,
Daniel Rouison 4, George Garnier 4, Léa Payen 5, Thierry Cousin 6, Dominique Joubert 6 et Alexandre Prieur 6, *
La hPG80 (progastrine) oncogène et médicamenteuse est surexprimée dans plusieurs cancers et détectée dans le sang des patients
Déc, 2019
EBiomédecine par THE LANCET déc. 2019
Auteurs: Benoit You Frédéric Mercier Eric Assenat Carole Langlois-Jacques Olivier Glehen Julien Soulé et al.
Dans le cancer colorectal, la hPG80 (progastrine) est libérée des cellules tumorales, favorise l'auto-renouvellement des cellules souches cancéreuses (CSC) et est détectée dans le sang des patients. Parce que le gène GAST qui code pour hPG80 est un gène cible de voies oncogènes qui sont activées dans de nombreux types de tumeurs, nous avons émis l'hypothèse que la hPG80 pourrait être exprimée par des tumeurs d'origines diverses autres que les cancers colorectaux, être une cible médicamenteuse et être détectable dans le sang de ces patients. […]
Recherche en contexte
Preuve avant étude
L'Institut national du cancer a récemment souligné la nécessité de disposer de biomarqueurs pour améliorer la détection précoce des cancers, surveiller les effets du traitement et détecter les rechutes de maladies. Par conséquent, l'identification d'un nouveau marqueur tumoral sanguin avec une large expression dans tous les types de tumeurs pourrait avoir un impact significatif sur le diagnostic et le suivi des patients. La hPG80 (progastrine) s'est avérée surexprimée dans les cellules tumorales colorectales humaines. Fait intéressant, le GAST est une cible directe de la voie oncogène Wnt / ß-caténine / Tcf4. Étant donné que cette voie est activée dans de nombreux autres cancers et joue une fonction majeure dans la survie des cellules souches cancéreuses, nous avons émis l'hypothèse que la hPG80 (i) pourrait être exprimée par d'autres types de cancers et serait présente dans le sang de patients présentant des tumeurs différentes des cancers colorectaux. et (ii) pourrait être une cible médicamenteuse pour divers types de cancers.
Valeur ajoutée de cette étude
Nous montrons ici que la hPG80 est exprimée par la tumeur et présente dans le sang de 11 types différents de patients cancéreux. Deux études cinétiques rétrospectives où des échantillons de sang ont été prélevés régulièrement sur des patients cancéreux subissant différents traitements ont révélé de fortes associations entre hPG80 longitudinal . .....
concentrations et efficacité du traitement anticancéreux. Nous fournissons des données montrant la diminution de la hPG80 après une chirurgie dans une cohorte de patients présentant des atteintes péritonéales de cancers gastro-testinaux, traités par chimiothérapie péri-opératoire et chirurgie cytoréductive. Nous montrons également la corrélation entre les taux de hPG80 et l'imagerie standard dans une cohorte de patients atteints de carcinome hépatocellulaire, pris en charge par des traitements locaux ou systémiques, y compris des patients sans niveaux détectables d'alpha-foetoprotéine. Enfin, nous montrons que le ciblage de hPG80 avec notre anticorps humanisé diminue la capacité d'auto-renouvellement des cellules souches cancéreuses d'origines diverses.
Implications de toutes les preuves disponibles
La technologie que nous avons développée pour détecter le hPG80 dans le sang est robuste, fiable et peu coûteuse, ce qui rend ce test facile à mettre en œuvre par les oncologues. Cette technologie pourrait être utilisée pour améliorer le diagnostic précoce du cancer et le suivi de l'efficacité des traitements. En outre, dans cette étude, nous montrons que notre anticorps thérapeutique anti-hPG80, qui a été initialement trouvé pour cibler la voie Wnt et diminuer la capacité d'auto-renouvellement dans les cellules souches cancéreuses du cancer colorectal, est envisagé pour avoir le même effet sur les tumeurs d'autres origines. .
Comparaison directe des performances diagnostiques de 9 tests immunochimiques fécaux quantitatifs pour le dépistage du cancer colorectal
Sept, 2017
Gastroentérologie, septembre 2017
Auteurs : Anton Gies1, Katarina Cuk2, Petra Schrotz-King1, Hermann Brenner
Une variété de tests immunochimiques fécaux (FIT) pour l'hémoglobine (Hb) sont utilisés dans le dépistage du cancer colorectal. Il n'est pas clair dans quelle mesure les différences dans les sensibilités et les spécificités signalées reflètent une véritable hétérogénéité dans les performances des tests ou des différences dans les populations étudiées ou des conditions pré-analytiques variables. Nous avons directement comparé les valeurs de sensibilité et de spécificité avec lesquelles 9 FIT quantitatives (en laboratoire et au point de service) ont détecté des néoplasmes avancés (AN) dans une seule étude de dépistage du cancer colorectal. […]
Incidence mondiale, régionale et nationale du cancer, mortalité, années de vie perdues, années vécues avec un handicap et années de vie ajustées en fonction de l'incapacité pour 32 groupes de cancers, 1990 à 2015: une analyse systématique pour l'étude de la charge mondiale de la maladie.
Déc, 2016
JAMA Oncol. 3 déc.2016.
Auteurs: Global Burden of Disease Cancer Collaboration, Fitzmaurice, Allen, Barber, Barregard, Bhutta, Brenner, Dicker ... / ... Zaid i, Zaki, Zenebe, Murray, Naghavi. Le cancer est la deuxième cause de décès dans le monde. Les estimations actuelles du fardeau du cancer sont nécessaires pour la planification de la lutte contre le cancer. OBJECTIF: Estimer la mortalité, l'incidence, les années vécues avec une incapacité (YLD), les années de vie perdues (YLL) et les années de vie corrigées de l'incapacité (DALY) pour 32 cancers dans 195 pays et territoires de 1990 à 2015. […]
La progastrine, nouveau facteur pro-angiogénique dans le cancer colorectal
Juin, 2015
Oncogène. 2015 juin Auteurs: Najib S1, Kowalski-Chauvel A1, Do C1, Roche S2, Cohen-Jonathan-Moyal E3, Seva C1. L'angiogenèse est essentielle dans la progression tumorale et le processus métastatique, et une angiogenèse accrue a été associée à un mauvais pronostic et à une rechute du cancer colorectal (CCR). Le VEGF est devenu la principale cible de la thérapie anti-angiogénique. Cependant, la plupart des patients rechutent après une réponse initiale ou présentent une résistance au traitement. L'identification de nouveaux facteurs pro-angiogéniques peut aider à améliorer le traitement anti-angiogénique. Dans cette étude, nous avons démontré que la pro-hormone progastrine (PG), surexprimée en[…]
Signalisation Wnt dans le cancer
Mai 2012
Cold Spring Harb Perspect Biol. 2012 mai Auteurs: Paul Polakis La régulation aberrante de la voie de signalisation Wnt est un thème répandu en biologie du cancer. Depuis la première observation selon laquelle la surexpression de Wnt pourrait conduire à une transformation maligne du tissu mammaire de souris jusqu'aux découvertes génétiques les plus récentes glanées à partir du séquençage du génome tumoral, la voie Wnt continue d'évoluer en tant que mécanisme central de la biologie du cancer. Cet article résume les preuves à l'appui d'un rôle de la signalisation Wnt dans le cancer humain. Cela comprend un examen de […]
La gastrine est une cible de la voie de signalisation de croissance bêta-caténine / TCF-4 dans un modèle de polypose intestinale
Août, 2000
J Clin Invest. 2000 août
Auteurs: Theodore J.Koh, 1 Clemens J. Bulitta, 1 John V. Fleming, 1 Graham J. Dockray, 2 Andrea Varro, 2 et Timothy C. Wang1 Des mutations dans le gène suppresseur de tumeur adénomateuse polypose coli (APC) se produisent dans la plupart des cancers colorectaux et conduisent à l'activation de la β-caténine. Alors que plusieurs cibles en aval de la β-caténine ont été identifiées (c-myc, cycline D1, PPARδ), la signification fonctionnelle précise de plusieurs de ces cibles n'a pas été examinée directement à l'aide d'approches génétiques. Des études antérieures ont montré que […]
Cibler la voie Wnt et les cellules souches cancéreuses avec des anticorps humanisés anti-progastrine:
une avancée majeure pour le traitement du cancer colorectal muté par K-RAS
Juin, 2017
Recherche clinique sur le cancer, juin 2017
Auteurs: Alexandre Prieur, Monica Cappellini, Guillaume Habif, Marie-Paule Lefranc, Thibault Mazard, Eric Morency, Jean-Marc Pascussi, ... / ... Chris Planque, Eric Assenat, Frédéric Bibeau, Jean-François Bourgaux, Pascal Pujol , Alain Sézeur, Marc Ychou et Dominique Joubert Les patients atteints d'un cancer colorectal métastatique (CCR) souffrent de rechute de la maladie principalement due aux cellules souches cancéreuses (CSC). Fait intéressant, ils ont un taux accru de progastrine sanguine, un peptide promoteur de tumeur essentiel pour[…]
La sécrétion autocrine de progastrine favorise la survie et l'auto-renouvellement des cellules souches du cancer du côlon.
Juin, 2016
Cancer Res. Juin 2016
Auteurs: Giraud, Failla, Pascussi, Lagerqvist, Ollier, Finetti, Bertucci, Ya, Gasmi, Bourgaux, Prudhomme, Mazard, Ait-Arsa, Houhou, Birnbaum, Pélegrin, Vincent, Ryall, Joubert, Pannequin, Hollande. On pense que les sous-populations de cellules souches cancéreuses (CSC) conduisent la progression tumorale et la récidive post-traitement dans plusieurs tumeurs solides. Cependant, les mécanismes qui maintiennent des proportions stables de CSC auto-renouvelable au sein de tumeurs hétérogènes dans des conditions homéostatiques restent mal compris. La progastrine est un peptide sécrété qui présente un potentiel de formation de tumeurs dans le cancer colorectal, où il régule les voies connues pour moduler les comportements de CSC du côlon. Dans cette étude, nous avons étudié le rôle de la progastrine dans […]
Nouveaux rôles de la gastrine
Juil, 2014
J Physiol. 15 juil.2014
Auteurs: Dimaline, Varro L'existence de l'hormone gastrine dans l'estomac distal (antrum) est connue depuis près de 110 ans, et la fonction physiologique de ce peptide amidé dans la régulation de la sécrétion d'acide gastrique via le récepteur CCK2 est désormais bien établie. Dans cette brève revue, nous examinons les rôles supplémentaires importants de la gastrine, y compris la régulation des gènes codant pour des protéines telles que […]
La cible wnt jagged-1 médie l'activation de la signalisation par la progastrine dans les cellules cancéreuses colorectales humaines.
Août, 2009
Cancer Res. 2009 août
Auteurs: Julie Pannequin, Caroline Bonnans, Nathalie Delaunay, Joanne Ryan, Jean-François Bourgaux, Dominique Joubert et Frédéric Hollande Les voies de signalisation Wnt et Notch sont toutes deux anormalement activées dans le cancer colorectal (CRC). Nous avons récemment montré que l'épuisement de la progastrine inhibait la signalisation Wnt et augmentait la différenciation des cellules de gobelet des cellules CRC. Ici, nous montrons que la régulation négative de la progastrine restaure l'expression par les cellules CRC du marqueur de lignée sécrétoire précoce Math-1 / Hath-1 en raison de […]
Expression mais maturation incomplète de la progastrine dans les carcinomes colorectaux
Avril, 1993
Gastroentérologie. 1993 avril
Auteurs: Van Solinge WW1, Nielsen FC, Friis-Hansen L, Falkmer UG, Rehfeld JF. Pour évaluer l'hypothèse selon laquelle la gastrine est un facteur de croissance local dans les carcinomes du côlon, l'expression de l'ARN messager de la gastrine (ARNm) et des peptides a été examinée dans cinq lignées cellulaires de carcinome du côlon humain, 12 carcinomes du côlon solides et le tissu normal du côlon ... […]
Nature reviews, mai 2017
Auteurs: William G. Kaelin Jr Un nombre alarmant d'articles de laboratoires proposant de nouvelles cibles de médicaments anticancéreux contiennent des résultats qui ne peuvent être reproduits par d'autres ou qui ne sont tout simplement pas assez solides pour justifier les efforts de découverte de médicaments. Ce problème a probablement de nombreuses causes, y compris une sous-estimation du danger d'être induit en erreur par des effets hors cible lors de l'utilisation de perturbateurs pharmacologiques ou génétiques dans des dosages biologiques complexes. Ce danger est particulièrement aigu lorsque, comme c'est souvent le cas en pharmacologie du cancer, le phénotype biologique mesuré est un […]
L'évolution des rôles de la signalisation canonique du WNT dans les cellules souches et la tumorigenèse: implications dans les thérapies ciblées contre le cancer
Fév, 2016
Lab Invest. 2016 Février
Yang, Wang, Zhang, Wang, Nan, Li, Zhang, Mohammed, Haydon, Luu, Bi, He. La voie de signalisation canonique WNT / β-caténine régit une myriade de processus biologiques sous-jacents au développement et au maintien de l'homéostasie des tissus adultes, y compris la régulation de l'auto-renouvellement des cellules souches, la prolifération cellulaire, la différenciation et l'apoptose. Les WNT sont des glycoprotéines lipidiques sécrétées qui agissent comme des ligands à courte portée pour activer les voies de signalisation médiées par les récepteurs. La marque de fabrique du […]
Sécrétion gastrique
Nov. 2013
Curr Opin Gastroenterol. Novembre 2013
Auteurs: Shijian Chu; Mitchell Schubert; La revue résume la littérature de l'année dernière, la science fondamentale et clinique, concernant la régulation neurale, paracrine, hormonale et intracellulaire de la sécrétion d'acide gastrique.[…]
L'inhibition de la bêta-caténine / Tcf-4 après le ciblage de la progastrine réduit la croissance et entraîne la différenciation des tumeurs intestinales
Nov, 2007
Gastroentérologie. 2007 nov. Auteurs: Pannequin J1, Delaunay N, Buchert M, Surrel F, Bourgaux JF, Ryan J, Boireau S, Coelho J, Pélegrin A, Singh P, Shulkes A, Yim M, Baldwin GS, Pignodel C, Lambeau G, Jay P, Joubert D, Hollande F. L'activation aberrante du complexe transcriptionnel bêta-caténine / Tcf-4 représente un événement initiateur de la carcinogenèse colorectale, déplaçant l'équilibre de la différenciation vers la prolifération dans les cryptes coliques. Ici, nous avons évalué si la progastrine endogène, codée par un gène cible de ce complexe, était[…]
